1930年，新加坡华人人口迅速增加。幼年的耶稣姐妹决定建立一所华语授课的小学，为华人女生提供教育。1933年1月16日，维多利亚女子学校在曾经是范威克酒店酒店的大楼里开学。学校有四十个学生和一个语文老师。索龙修女是它的第一任校长。这所学校后来改名为圣尼古拉女子学校。

1938年至1939年间，学校开设了第一个中学班和教师培训科，以确保一批合格的教师。1940年，当地华人修女弗朗索瓦·李成为校长。她扩大了中学部分，将班级扩大，使圣尼古拉成为一所提供小学和中学教育的完整学校。

在日本占领期间，圣尼古拉仍然是一所学校，但不得不改名为日本人命名的学校。在允许继续教授华文的同时，英语被禁止，日语被引进。二战结束后，学校于1945年11月重新开学。1946年，有700名女生入学。过时的范威克酒店大楼已无法容纳日益增长的学生人数。1949年，圣尼古拉搬到维多利亚街的镇修道院，在那里有更好的设施和宽敞的大院。 1972年，黄丽柏女士成为校长。到那时，入学人数增加了一倍，迫切需要建设一所更大的学校。1979年，学校设立了一个学前教育科。同年，圣尼古拉成为新加坡九所特别援助计划（SAP）学校之一，以表彰其丰富的华人文化和强大的办学成果。 到1980年，维多利亚街的校舍已不能容纳整个学校。经过五年的搬迁，圣尼古拉终于在1985年迁往位于昂莫桥街13号的永久校舍。1992年，圣尼古拉更名为“圣尼古拉女子学校”。

1995年，教育部授予该校自治地位，以表彰该校的高附加值学业成绩。从2009年底到2012年，学校经历了一个黄金时期，以建立一个未来准备学校。2013年，总理李显龙先生宣布学校重新开学，庆祝学校成立80周年。同年，该校还与天主教中学、新加坡女子学校和诺亚初级学院联合开办了综合课程。学校在2018年庆祝了85周年校庆。

学校愿景
娴雅少女 ● 坚毅巾帼 ● 仁爱领袖

学校使命
我校以基督教义作为办学重点。学校成员的任务在于培育学生良好的品德
推广真诚、正直、博爱和向往自由的价值观尤其强调对弱势人士的关爱。

学校价值观
真诚、正直、自由、博爱

校训
德纯, 义坚